ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
Son aquellos estudios cuyos resultados permiten establecer el periodo que un medicamento permanece en condiciones aptas para el consumo en su envase original y en las condiciones de almacenamiento establecidas para un producto.
Dicho tiempo se conoce como Periodo de validez: periodo de tiempo en el que las características de un medicamento se modifican solo dentro de unos limites razonables.
En la medida de lo posible conviene hacer todos los estudios de estabilidad, pero por razones de tiempo se acortan los estudios a aquellos que puedan influir en la estabilidad del medicamento, siempre que tengamos la seguridad de que no hay otros que vayan a interferir en la degradación.
Hay ensayos físicos, químicos, microbiológicos y tóxicos, estos ensayos son tanto cualitativos como cuantitativos. En todas las farmacopeas hay monografías al respecto y límites de aceptación.
Los ensayos deben aplicarse al medicamento puro y a la forma de dosificación final:
- La estabilidad tecnológica de la forma farmacéutica
- Estabilidad del excipiente
- Estabilidad del principio activo en la formulación (sobre todo cuando la duración del medicamento es larga, 3-5 años).
TIPOS DE ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
ACELERADA
Para registro de un medicamento o modificaciones a las condiciones de registro. Se deben llevar a cabo en tres lotes piloto o de producción con la formulación y el material de envase sometidos a registro, de acuerdo al siguiente cuadro:
Medicamentos con fármacos nuevos: Tiempo -180 días
Condiciones de almacenamiento:
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Análisis:
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40C +
2C con 75 por ciento de humedad relativa + 5 por ciento para formas farmacéuticas
sólidas.
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30, 60,
90 y 180 días.
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40C +
2C a humedad ambiente para formas farmacéuticas líquidas y semisólidas.
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30, 60,
90 y 180 días.
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30C +
2C a humedad ambiente para todas las formas farmacéuticas.
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Inicial,
90 y 180 días.
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Medicamentos
con fármacos conocidos: Tiempo- 90 días
Condiciones de almacenamiento:
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Análisis:
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40C +
2C con 75 por ciento de humedad relativa + 5 por ciento para formas
farmacéuticas sólidas.
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30, 60
y 90 días.
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40C +
2C a humedad ambiente para formas farmacéuticas líquidas y semisólidas.
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30, 60
y 90 días.
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30C +
2C a humedad ambiente para todas las formas farmacéuticas.
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Inicial
y 90 días.
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En los estudios acelerados habitualmente se trabaja
a una temperatura al menos 15 grados por encima de la temperatura del estudio a
largo plazo, y a una humedad relativa mayor.
El poder predictivo de los datos de estabilidad
química procedentes de este estudio acelerado se fundamenta en la ecuación de
Arrhenius.
Asumiendo una energía de activación de 83 kJ/mol,
una pérdida de potencia del x % a los seis meses de almacenamiento a 40° C se
correspondería con 30 meses (6 × 5) de almacenamiento a 25° C.
K40 = e-Ea/r x 1/313 = 4,98 " 5
K25 e-
Ea/r x 1/298
Ecuación de Arrhenius para dos temperaturas de almacenamiento
(R = 8,3
· 10-3 KJ °K/mol y Ea = 83 KJ/mol)
En realidad, por supuesto, no en todos los
medicamentos la energía de activación es de 83 kJ/mol. Este es un valor
promedio, y lo correcto sería utilizar en este cálculo el valor de energía de
activación obtenido experimentalmente para cada producto.
Entre las diferentes formas farmacéuticas, la
energía de activación puede variar entre 5 y 240 kJ/mol, de manera que el
factor de predicción de estabilidad a 25° C oscilaría entre 1,1 y 100.
En el caso de las disoluciones, con valores de
energía de activación entre 40 y 125 KJ/mol, la oscilación del factor de
predicción a 25° C sería más estrecha: de 2,2 a 11.
El
objetivo es predecir de la caducidad, es decir, tiempo en el que el producto
permanece estable, almacenado en determinadas condiciones de Temperatura y humedad.
La detección
rápida de las alteraciones en las distintas formulaciones elaboradas con el
mismo p.a. Permite seleccionar la que tenga mejores características. Este Conocimiento
rápido de la calidad del producto, asegura la no aparición de cambios
inesperados durante el almacenamiento.
Condiciones de almacenamiento
El tiempo de conservación se determina siempre en
relación con la temperatura de almacenamiento. Si los lotes de un producto
tienen diferentes características de estabilidad, el tiempo de conservación
propuesto deberá basarse en la estabilidad del menos estable, a menos que haya
razones de peso para hacerlo de otra manera.
Los resultados de los estudios de estabilidad,
incluidas las características físicas, químicas, microbiológicas y
biofarmacéuticas del medicamento, según sea necesario se evalúan con vistas a
establecer un tiempo de conservación preliminar.
Tras haber evaluado la estabilidad del producto, en
la etiqueta se puede inscribir, las recomendaciones relativas a las condiciones
de almacenamiento siguientes:
- Manténgase en condiciones normales de almacenamiento: locales secos, bien ventilados a temperatura de 15 a 25 °C en determinadas condiciones climáticas hasta 30 °
- Manténgase entre 2 y 8 °C (en refrigeración pero sin congelar).
- Manténgase por debajo de 8 °C (en refrigeración).
- Manténgase entre -5 y - 20 °C (en congelación).
- Manténgase por debajo de -18 °C (congelación potente).
Los estudios predictivos de estabilidad se hacen
manejando generalmente la temperatura como variable generadora de la
degradación del principio activo.
Otros factores cotidianos y contextuales que
técnicamente podrían asociarse para aumentar o reducir este proceso no se
pueden considerar por su carácter azaroso.
El único aspecto más o menos predictor son las
temperaturas en las zonas geográficas y las condiciones de almacenamiento;
ambas, desafortunadamente en muchas ocasiones, fuera del control humano, una
por su carácter caótico y las otras por las difíciles condiciones tecnológicas
y financieras que prevalecen en muchos de los mal llamados "países en vías
de desarrollo".
AMBIENTE
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RANGO
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Freezer:
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Es cualquier temperatura mantenida
termostáticamente entre -25 ºC y -10 ºC.
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Frío:
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Es cualquier temperatura que no exceda 8 ºC.
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Heladera o refrigerador
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Es un lugar fresco donde la temperatura se
mantiene termostáticamente entre 2 ºC y 8 ºC.
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Fresco:
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Se define como cualquier temperatura entre 8 ºC y
15 ºC.
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Temperatura ambiente
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Es la temperatura del área de trabajo.
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Temperatura ambiente controlada
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Es la temperatura mantenida termostáticamente
entre 20 ºC y 25 ºC (rango 15 ºC y 30 ºC).
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Cálido
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es cualquier temperatura entre 30 ºC y 40 ºC
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Calor excesivo
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es cualquier temperatura por encima de 40ºC
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TIEMPO REAL
Estudios de
estabilidad a largo plazo (tiempo real).
Son aquellos en los que se evalúan las
características físicas, químicas, fisicoquímicas, biológicas o microbiológicas
del medicamento durante el periodo de caducidad bajo condiciones de
almacenamiento normal o particular.
Se deben llevar a cabo en tres lotes piloto o de
producción a 30C + 2C o a las condiciones particulares, por un periodo mínimo
igual al periodo de caducidad tentativo, para confirmarlo. Analizar cada tres
meses durante el primer año, cada seis meses durante el segundo año y después
anualmente.
El
objetivo es determinar el periodo de validez. Las condiciones son las previstas
de conservación del producto una vez comercializado.
El periodo de
validez se clasifica en:
• PERIODO DE VALIDEZ PROVISIONAL:
Es aquel que se aprueba al otorgarse la Inscripcion en el Registro, a partir de
los resultados obtenidos en los estudios acelerados y a tiempo real (maximo 2
anos)
• PERIODO DE VALIDEZ
DEFINITIVO: Es aquel que se aprueba en la etapa
posregistro para confirmar o ampliar el periodo de validez provisional, a partir
de los resultados obtenidos de estudios de estabilidad a largo plazo (maximo
cinco anos).
a continuación encontraras información sobre los factores que afectan la
