Estabilidad de medicamentos

Estabilidad de medicamentos 

DEGRADACIÓN FÍSICA

En la DEGRADACIÓN FÍSICA un fenómeno importante es la formación posible de eutécticos, salvo que queramos que aparezcan, por regla general son un problema, se da frecuentemente en preparaciones sólidas, detectándose porque ha cambiado el aspecto y la consistencia de la forma, aparece una masa pastosa dando la impresión que ha captado agua. Las sustancias químicamente más sensibles a padecer este fenómeno son aquellas con puntos de fusión bajos y con fuerzas intermoleculares débiles. 

Este fenómeno se debe a que haya liberado agua de hidratación de alguno de los productos que intervienen en la muestra, o por captación de la humedad ambiental por ser el material de naturaleza higroscópica e incluso porque la mezcla sea en si eutéctica. En las dispersiones sólidas puede aparecer este fenómeno sobre todo si se emplea manitol. Las soluciones a este problema: formular el principio activo de otra forma, añadir algún absorbente como el carbonato de magnesio o sales de calcio o recurrir al microencapsulado.

EFLORESCENCIA

Es la pérdida de agua de cristalización, se pone de manifiesto cuando disminuye la humedad relativa del ambiente. En la lista de sustancias susceptibles de este problema hay sustancias terapéuticas muy activas (citostáticos), en una misma dosis a igual peso, al perder agua hay mayor riqueza de principio activo con lo cual aparece una supradisificación, aparece una dosificación errónea con efectos secundarios imprevisibles.

Prevención: Controlar la humedad de los laboratorios, controlar la humedad relativa así como la humedad del envase.

Hay sustancias de gran actividad terapeutica que lo pueden sufrir, la ciclofosfamida, la sacarina sódica que es un edulcorante habitual en formas orales; si está cristalizada no es eflorescente pero si está pulverizada puede perder hasta 2/3 partes de su agua. El sulfato de morfina, la cafeina, sales de hierro, los sulfatos, malatos, atropina, fumaratos, acetatos, sales de magnesio, sales de Zn. Desconocer este riesgo supone un riesgo para el paciente.

HIGROSCOPICIDAD

Fenómeno inverso a la eflorescencia, capta agua como consecuencia de que haya una   variación en la    humedad de la atmósfera. La respuesta de las formas  medicamentosas es proporcional a la variación  de humedad. Se presenta en numerosas sustancias y muchas veces sin notarse.Hay sustancias que se pueden disolver en el agua captada: sustancias delicuescentes.

 La higroscopicid   puede desencadenar inestabilidad química por que el agua captada  podría ser responsable  de hidrólisis. Se soluciona añadiendo a la formulación sustancias de caracter adsorbente o en el envase (fondo o tapón) que pueden incluso ser indicadores de agua; de esta forma la silica gel anhidra es azul si capta agua pasa a rojo. Con estas sustancias hay posibilidad de infradosificación, aunque no tan importante esta alteración de cara a la seguridad del paciente.

Fármacos higroscópicos 

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Fotolabilidad y termolabilidad 

Se refiere a aquellas sustancias sensibles a la luz y temperatura, hasta que no se conozca su comportamiento debemos de partir que todas lo son, ambos son factores desencadenantes de degradación. La solución pasa por usar un envase adecuado así como un almacenamiento correcto.

ESTABILIDAD MICROBIOLÓGICA

Tiene que haber ausencia total de Escherichia Coli, Pseudomonas, Estafilococos, Salmonella. Como es dificil que no haya en las preparaciones algún tipo de microorganismo es necesaria la presencia de conservantes que inhiben o frenan el desarrollo bacteriano, usando para ello antisépticos y antifúngicos.

Conservadores más usados:

1. Parabenes: Activos frente a Gram + y Gram -, la concentración de estos conservadores es proporcional a su estabilidad, entre los más usados es el metilparaben y propilparaben. El metilparaben se usa en concentraciones de 0,1-0,2% y el propilparaben en 0,01-0,02%. El rango de pH en que son activos es de 2 a 6, siendo 4 el pH óptimo. Estas sustancias normalmente se degradan en función del pH y la temperatura.

2. Acido sórbico: actividad antimicrobiana óptima a pH 5, actua frente a hongos y levaduras, estable en forma cristalina pero se degrada en disolución, esta degradación es independiente de la temperatura.

3. 1-2 propanodiol: se usa sinergicamente con los parabenes, en una concentración del 5 al 10%.

4. Etanol: no se puede utilizar en formas orales y nunca para niños o ancianos, se usa en inyectables bebibles.

5.- Clorhexidina: usado sobre todo en colirios y en formas orales líquidas, sobre todo en antiacidos, pH óptimo es de 6 a 8.

 DESARROLLO MICROBIANO (parabenos)

Grupo I: exentos de microorganismos

• Colirios y prep. oftalmicos

• Inyectables

• Heridas y quemaduras

• Desinfectantes quirúrgicos

Grupo II: <100Forg/g, sin enterobacterias, Pseudomonas y S.

Aureus

• Prep. Dermatologicos

• Prep. Oticos

• Prep. Nasales

• Prep. vaginales

_ Grupo III: cierta contaminacion controlada

• Solidos orales: <10000Forg/g; <100 hongos; ninguna

salmonela ni E. Coli

• Liquidos orales: <10000Forg/g; <100 hongos, ninguna

salmonella ni E. Coli, ni Pseudomonas ni Estafilococos.

DEGRADACION 

QUÍMICA

Resulta muy  importante sobre todo cuando los principios activos se formulan de forma líquida.

Hidrólisis

Proceso de degradación que se da con nayor frecuencia en líquidos y cuando tenemos el agua como excipiente. La naturaleza del principio activo que tiene tendencia a este fenómeno son los ésteres, amidas, sales de ácidos débiles y bases fuertes; los medicamentos que tienen tendencia: aspirina, peniclina, procaina. La velocidad con que se hidroliza cada medicamento dependera de la concentración de protones y de OH- así como de la temperatura. La hidrólisis se controla detectando las sustancias que se hidrolizan y en que medio pueden colocarse, si no se puede prescindir del agua sería necesario añadir un buffer.

TÉCNICAS PARA EVITARLA

Control de pH: Utilizar el pH óptimo de estabilidad. Limitaciones: solubilidad, actividad terapeutica del p.a. y compatibilidad fisiológica

Uso de disolventes: Disminuye la velocidad por incremento de la polaridad del

Medio. Ej : EtOH, Glicerina, Sorbitol, etc.

Formación de complejos: Disminuye la velocidad por impedimento esterico o por incremento de polaridad.

Oxidación

Proceso de pérdida de electrones por parte de la molécula. En la mayoría de los casos está perdida se produce con la participación del oxigeno. La mayoría de los fármacos, se emplean en su forma reducida por lo que son susceptibles de sufrirla.

P.a. susceptibles de sufrirla: Esteroides y Antibióticos.

TÉCNICAS PARA INHIBIRLA

1. PROTECCIÓN DE LA LUZ: Envases opacos

2. ELIMINACIÓN DEL OXÍGENO: Inyectables: Desplazar el O por N Solidos: hermeticidad

3. EVITAR CONTACTO CON METALES PESADOS

4. EVITAR TEMPERATURAS ELEVADAS.

5. ADICIÓN DE ANTIOXIDANTES: Reductores: tiourea, acido ascorbico

Bloqueantes: tocoferoles, esteres del acido ascorbido Sinergicos: acido ascorbico, acido Cítrico Quelantes: sales EDTA.

 POLIMERIZACIÓN

 es un proceso químico por el que los reactivos, monómeros (compuestos de bajo peso molecular) se agrupan químicamente entre sí, dando lugar a una molécula de gran peso, llamada polímero, bien una cadena lineal o una macromolécula tridimensional.

Existen muchos tipos de polimerización y varios sistemas para categorizarlos. Las categorías principales son:

1. Polimerización por adición y condensación.
2. Polimerización de crecimiento en cadena y en etapas.

Molecula1 + Molecula2 = Complejo

DESCARBOXILACIÓN

La descarboxilación es una reacción química en la cual un grupo carboxilo  es eliminado de un compuesto en forma de dióxido de carbono (CO₂).

Molecula inestable Anhidrido carbonico. En presencia de grupos atractores de electrones (Cl, viniloQ) Favorecida por: pH extremo y Temperatura elevada.

 REACCIÓN DE MAILLARD

La reacción de Maillard, también conocida como 'Pardeamiento no enzimático', es un conjunto complejo de reacciones químicas que se producen entre las proteínas y los azúcares reductores que se dan al elevar la temperatura de los medicamentos, es   la responsable de muchos de los colores y sabores existentes en todos los medicamentos.

AA + Azucares reductores Color pardo  (Melanoidinas).